Étude comparative in silico des interactions des métabolites de la vitamine D et des inhibiteurs de référence avec la protéine Smoothened (SMO) : perspectives pour le ciblage des cellules souches cancéreuses

Abstract

Les cellules souches cancéreuses (CSC) représentent un enjeu majeur en oncologie en raison de leur capacité intrinsèque à assurer la survie tumorale et la récidive post-traitement. Au cœur de ces mécanismes, la voie de signalisation Hedgehog et son transducteur, la protéine smoothened (SMO), occupent une place prépondérante dans le maintien de l'homéostasie des CSC. Face au besoin de nouvelles stratégies thérapeutiques, cette étude explore le potentiel modulateur de la vitamine D sous ses formes 25-hydroxyvitamine D3 et 1,25- dihydroxyvitamine D3 sur la protéine SMO au niveau de son domaine transmembranaire, par comparaison avec deux inhibiteurs de référence. Notre approche repose sur une stratégie de criblage virtuel par docking moléculaire. La structure tridimensionnelle de la protéine SMO a été modélisée à partir de coordonnées structurales issues de la Protein Data Bank (PDB). Après minimisation énergétique des ligands à l'aide du logiciel Chem3D, les simulations d'ancrage ont été exécutées avec ArgusLab afin de cibler le domaine transmembranaire (TMD) de SMO. Les complexes ligand-récepteur obtenus ont ensuite été analysés à l'aide de BIOVIA Discovery Studio pour caractériser le profil géométrique et énergétique des liaisons formées. Les résultats révèlent une forte affinité de liaison entre les métabolites de la vitamine D3 et le site actif de SMO, suggérant une interaction thermodynamiquement plus favorable que celle observée avec les inhibiteurs de référence le vismodegib et le taladegib. L’analyse des interactions confirme que la stabilisation du complexe au sein du TMD repose sur des interactions hydrophobes clés pour les deux formes, renforcées par l'implication de liaisons hydrogène conventionnelles spécifiquement pour la forme active. Ces données structurales suggèrent que la vitamine D pourrait agir comme un inhibiteur potentiel de la protéine SMO, impliquée dans la transmission du signal dans la voie Hedgehog. Cette étude ouvre des perspectives prometteuses pour le développement de stratégie thérapeutiques ciblant la résistance des CSC