Rôle des SIRT1 dans l'évolution des maladies neurodégénérative

Abstract

Caractérisées par une perte neuronale progressive et irréversible, les pathologies neurodégénératives comme les maladies d’Alzheimer, de Parkinson, de Huntington ou la sclérose latérale amyotrophique (SLA) représentent un enjeu de santé majeur en raison de la destruction irréversible des neurones. Face à cela, la protéine SIRT1 émerge comme une piste thérapeutique d'avenir, grâce à ses effets neuroprotecteurs, sa capacité à réguler le stress oxydatif et son action contre la neuroinflammation. Afin de développer des molécules plus actives, cette étude a exploré des analogues structuraux de la fisétine, un composé de référence connu pour sa neuroprotection et son activation de SIRT1. Une approche in silico a été utilisée, comprenant la sélection de vingt analogues de fisétine à partir de la base de données PubChem sur la base de la similarité structurale, suivie d’un Docking moléculaire réalisé avec AutoDock Vina afin d’évaluer l’affinité de liaison au site actif de SIRT1. Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées via SwissADME selon la règle de Lipinski. L’évaluation du Docking moléculaire a mis en évidence des énergies de liaison comprises entre -8.5 et -9.9 kcal/mol, traduisant une bonne stabilité des complexes formés au sein du site actif de la protéine. Le meilleur composé a présenté une affinité de -9.9 kcal/mol, stabilisé par des liaisons hydrogène avec les résidus ASP348 et GLN345, ainsi que par des interactions hydrophobes contribuant à la stabilité du complexe protéine-ligand. L’analyse des propriétés pharmacocinétiques a montré que la majorité des composés respectaient les critères de Lipinski. Ces résultats suggèrent que certains analogues de fisétine pourraient constituer des candidats prometteurs pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les maladies neurodégénératives via l’activation de SIRT1. Des études expérimentales supplémentaires sont nécessaires pour confirmer leur efficacité et leur sécurité.