Identification in Silico de Nouveaux Inhibiteurs de la Protéine KEAP1

Abstract

Le stress oxydatif est impliqué dans le développement de nombreuses pathologies et constitue une cible majeure dans la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques. La voie de signalisation Keap1-Nrf2 représente l’un des principaux mécanismes cellulaires de défense contre les dommages oxydatifs. Dans ce contexte, la présente étude a été réalisée afin d’évaluer le potentiel d’interaction de plusieurs médicaments avec la protéine Keap1 à travers ses structures cristallographiques 5FNU et 8PKW, en utilisant l’approche de docking moléculaire. Les simulations de docking ont permis d’identifier les composés présentant les meilleures affinités de liaison vis-à-vis des structures étudiées. Pour la structure cristallographique 5FNU, le Sorafenib a montré la plus forte affinité de liaison avec une énergie de −9,7 kcal/mol, suivi du Lenvatinib (−9,5 kcal/mol) et du Methotrexate (−9,4 kcal/mol). Concernant la structure cristallographique 8PKW, le Methotrexate a présenté la meilleure affinité de liaison avec une énergie de −6,7 kcal/mol, tandis que le Sorafenib et le Lenvatinib ont affiché des valeurs identiques de −6,3 kcal/mol. L’analyse des interactions protéine-ligand a également mis en évidence plusieurs résidus d’acides aminés impliqués dans la stabilisation des complexes formés. Les résultats obtenus suggèrent que le Sorafenib, le Lenvatinib et le Methotrexate possèdent un potentiel intéressant pour interagir avec la protéine Keap1. Ces composés pourraient ainsi constituer des molécules prometteuses pour la modulation de la voie Keap1-Nrf2 et méritent des investigations expérimentales complémentaires afin de confirmer leur activité biologique.