Metformin Effects on Lipid Droplet Formation and NLRP3/NF-κB Activation in Monocytes during Colorectal Cancer

Abstract

Introduction : Le cancer colorectal (CRC) génère un microenvironnement tumoral (TME) complexe, connu pour altérer profondément la fonction et le phénotype des cellules immunitaires, y compris les monocytes. Les aspects clés de cet environnement peuvent être reproduits par le milieu conditionné tumoral (TCM). La metformine a émergé comme un candidat prometteur pour contrer la dérégulation immunitaire et inflammatoire induite par le TCM. Par conséquent, cette étude vise à évaluer les effets de la metformine sur l’expression de l’inflammasome NOD-like receptor family pyrin domain containing 3 (NLRP3), la distribution des sous-populations des monocytes et l’accumulation de gouttelettes lipidiques (LD) lors de l’exposition au TCM colorectal. Matériels et méthodes : Les essais ont été réalisés sur des monocytes humains primaires exposés au TCM colorectal en présence ou en absence de metformine. Résultats : Le TCM a significativement augmenté la production d’oxyde nitrique (NO, p < 0,001) et de peroxyde d’hydrogène (H2O2, p < 0,001), les niveaux d’ions de calcium intracellulaires libres (ifCa2+) (p < 0,001), l’expression du facteur nucléaire kappa-light-chain-enhancer des cellules B (NF-κB p65/RelA, p < 0,001), de NLRP3 (p < 0,01) et de l’interleukine-1 bêta (IL-1β, p < 0,0001), ainsi que les triglycérides intracellulaires (iTAGs, p < 0,05), le contenu cellulaire total en cholestérol (tccCHOL, p < 0,001) et l’accumulation de gouttelettes lipidiques (p < 0,05). Il a également altéré l’activité phagocytaire (p < 0,05) et modifié le phénotype des monocytes, avec une orientation vers un phénotype CD14low, CD16high (p < 0,0001 pour les deux marqueurs). Notamment, le traitement par la metformine a exercé des effets inverses larges et significatifs, en particulier sur l’explosion respiratoire (NO, p < 0,05 ; H2O2, p < 0,01), les niveaux de ifCa2+ (p < 0,01), l’expression de NF-κB p65/RelA et de NLRP3, ainsi que la production d’IL-1β (p < 0,0001 pour tous), et l’accumulation de gouttelettes lipidiques (p < 0,0001), des iTAGs (p < 0,001) et du tccCHOL (p < 0,01). La metformine a également restauré de façon significative l’expression de CD14 (p < 0,05) et augmenté le taux des monocytes CD14+ (p < 0,01), tout en réduisant l’expression de CD16 (p < 0,05) et la fréquence des monocytes CD16+ (p < 0,01). Cependant, elle n’a eu aucun effet significatif sur la phagocytose des monocytes exposés au TCM (p > 0,05). Conclusion : Nos résultats démontrent que la metformine exerce une action ciblée de reprogrammation immunométabolique sur les monocytes exposés aux signaux tumoraux colorectaux. Ces données soutiennent son intérêt en tant qu’agent immunomodulateur spécifique du contexte tumoral et ouvrent la voie à de futures recherches translationnelles visant à évaluer son utilisation comme agent adjuvant dans les cancers associés à l’inflammation. Mots clés : Cancer colorectal ; NF-Κb p65/RelA ; NLRP3 inflammasome ; Gouttelettes lipidiques ; Metformine ; Microenvironnement tumoral ; Monocytes ; Milieu conditionné tumoral.