Identification des polymorphismes codants modulants la stabilité et l’affinité du CD47

Abstract

Introduction : La protéine de surface ubiquitaire CD47 agit comme un signal d'inhibition immunitaire, dit «Don’t eat me » : en se liant aux récepteurs des macrophages, elle bloque la phagocytose et protège ainsi les cellules saines de la destruction. De nombreuses cellules cancéreuses détournent ce mécanisme en surexprimant CD47 pour échapper au système immunitaire. Cette étude vise à identifier, par des méthodes bioinformatiques, les polymorphismes nucléotidiques simples non synonymes (nsSNPs) exerçant un effet stabilisateur sur la conformation et la fonction de CD47, afin de mettre en évidence les variants susceptibles de renforcer ou de maintenir la stabilité de son interaction avec SIRPα. Matériels et méthodes : Le criblage initial a combiné SIFT, PolyPhen-2 et PROVEAN pour distinguer les variants tolérés et délétères, et InterPro pour cartographier les domaines fonctionnels de CD47. Missense3D et SignalP 6.0 ont évalué l'impact structural et l'effet sur la séquence signal, puis I-Mutant 2.0, DUET et MutPred2 ont analysé la stabilité thermodynamique et les mécanismes moléculaires. Les variants extracellulaires « bénins » selon Missense3D ont été soumis à FoldX (ΔΔG), puis au docking HDOCK et à la visualisation PyMOL. Résultats : L'analyse énergétique révèle deux profils : D80G augmente potentiellement l'affinité du complexe CD47/SIRPα, tandis que les autres variants conservent la stabilité native. L’amarrage moléculaire (HDOCK, PyMOL) confirme ce profil à l'échelle atomique, D80G et F32Y affichant les interfaces les plus étendues (respectivement 22 et 21 liaisons hydrogène contre 17 pour le sauvage). Conclusion : Cette approche in silico révèle deux profils majeurs de nsSNPs de CD47 affectant le point de contrôle CD47/SIRPα : deux variants hyper-stabilisants (D80G et F32Y) amplifiant l'interaction. Ces variations constituent des facteurs critiques pour l'efficacité thérapeutique et la progression tumorale.