Exploration des SNPs de PTPN6 favorisant un gain de fonction dans l’axe CD47- SIRPα a

Abstract

Introduction : Le gène PTPN6 (SHP-1) est impliquée dans la transmission du signal inhibiteur d'échappement immunitaire médié par l'axe CD47/SIRPα (le signal « Don’t eat me ») qui bloque la phagocytose. Dans les cellules cancéreuses, l'activité de SHP-1 peut être modifiée par des mutations, notamment des polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs). L'objectif majeur de ce travail est de comprendre comment ces SNPs influencent l'axe CD47/SIRPα et favorisent l'échappement tumoral via un potentiel gain de fonction de SHP-1. Pour répondre à cet objectif, la présente étude propose de réaliser des analyses in silico de ces polymorphismes afin de caractériser leurs conséquences structurales et fonctionnelles sur la protéine. Matériel et méthode : Dans notre étude, nous avons appliqué une stratégie bioinformatique globale pour caractériser les variants nsSNP de la protéine SHP-1. Après la collecte des variants d'intérêt, leur impact fonctionnel a été prédit par SIFT, PolyPhen et PROVEAN, puis complété par l'analyse des domaines via InterPro. L'effet de ces substitutions sur la stabilité de la protéine a été évalué par I-Mutant 2.0 et DUET, tandis que leurs conséquences structurales et moléculaires ont été analysées avec Missense3D et MutPred2. La modélisation structurale tridimensionnelle a été réalisée sur SWISS-MODEL et Phyre2, et l'impact énergétique des mutations a été calculé par FoldX. Enfin, une analyse par Docking moléculaire a été effectuée sur le serveur Hdock, suivie d'une visualisation des interactions structurales sous PyMOL. Résultats : Nos résultats mettent en évidence que, sur un total de 604 nsSNPs du gène PTPN6, trois ont été identifiés comme favorisant un gain de fonction sur l’axe CD47/SIRPα. Parmi ceux-ci, la mutation N359K a été retenue comme le meilleur candidat. Conclusion : Notre étude in silico représente une première étape prometteuse dans la caractérisation des effets structuraux et fonctionnels de certains SNPs sur la protéine SHP-1. Les données ainsi générées offrent des perspectives d’investigations expérimentales concrètes pour valider l'impact de ces variations et mieux comprendre leur rôle dans la pathogenèse des maladies immunitaires.