Effet inhibiteur des métabolites de la vitamine D3 sur la protéine mTOR et ses implications sur l’autophagie des macrophages sénescents: étude in silico

Abstract

Introduction : Les macrophages sont des cellules phagocytaires clés de l’immunité innée qui participent à la lutte contre les pathogènes. Cependant, le vieillissement de ces cellules se caractérise par diverses manifestations, telles que l'activation excessive de certaines protéines, dont mTOR. Cela conduit à l'inhibition de l'autophagie, à l'altération de la phagocytose ainsi qu'à l'adoption d'un profil strictement pro-inflammatoire (M1), conduisant ainsi au déclin de l'immunocompétence des macrophages et, par conséquent, à une vulnérabilité accrue aux maladies. La vitamine D, une prohormone sécostéroïde, est reconnue pour son rôle crucial dans le maintien de l'équilibre phosphocalcique de l'organisme. Par ailleurs, cette vitamine possède également un effet immunomodulateur capable de restaurer les réponses immunitaires innées altérées lors du vieillissement. Objectif : L'objectif de ce travail est d'evaluer, par une étude in silico, les effets des métabolites de la vitamine D, notamment le calcidiol et le calcitriol, sur la protéine mTOR suractivée dans les macrophages sénescents. Matériel et méthodes : La structure tridimensionnelle de la protéine cible a été préparée à l'aide d'AutoDockTools, en supprimant les molécules d'eau et en ajoutant les atomes d'hydrogène. Les structures des ligands ont été récupérées depuis la base de données PubChem. Des simulations de docking moléculaire ont été réalisées avec AutoDock Vina, un logiciel de docking semi-flexible (protéine rigide et ligands flexibles), afin d'évaluer les interactions et les énergies de liaison. Les poses les plus stables ont été sélectionnées sur la base de l'énergie d'affinité la plus faible. Enfin, les résultats ont été visualisés et analysés à l'aide de BIOVIA Discovery Studio. Résultats : Lors du docking moléculaire sur la protéine mTOR, les simulations des composés 25(OH)D3 et 1,25(OH)₂D3 ont révélé des énergies de liaison respectives de -8,4 et -8,6 kcal/mol pour les meilleures poses. Bien que ces deux formes de vitamine D interagissent avec le résidu PRO1940 par le biais d'interactions hydrophobes, elles présentent des distances d'interaction différentes. Conclusion : Notre étude a prouvé pour la première fois que le 25(OH)D3 et le 1,25(OH)₂D3 peuvent interagir directement avec la protéine mTOR au niveau des macrophages sénéscents. Cela démontre le contrôle négatif qu'exerce la vitamine D sur l'activation chronique de mTOR, favorisant ainsi un vieillissement plus sain et des réponses immunitaires innées plus performantes