Analyse fonctionnelle des variants de SHP-2 augmentant l’activité phosphatase dans la signalisation inhibitrice post SIRPα.

Abstract

SHP-2 est une protéine phosphatase jouant un rôle central dans la transmission des signaux intracellulaires impliqués dans la croissance, la différenciation et la survie cellulaires. Les variations génétiques de type polymorphismes non synonymes (nsSNPs) peuvent modifier ses propriétés structurales et fonctionnelles, influençant ainsi son activité biologique et son implication dans diverses pathologies, notamment les cancers. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’impact potentiel des nsSNPs de SHP-2 à l’aide d’une approche bioinformatique intégrée. Plusieurs outils bioinformatiques ont été utilisés afin d’identifier les variants susceptibles d’altérer l’activité de la protéine SHP-2, en particulier ceux associés à un gain de fonction pouvant influencer les voies de signalisation cellulaires. Les variants sélectionnés ont ensuite été soumis à des analyses complémentaires portant sur leurs effets fonctionnels, leur impact sur la stabilité protéique ainsi que leur localisation au niveau des régions conservées au cours de l’évolution. Un premier filtrage par SIFT, PolyPhen-2 et PROVEAN a permis d’identifier 544 variants tolérés parmi les SNPs missense sélectionnés. Ces derniers ont été analysés par MutPred2 afin de prioriser les mutations susceptibles d’induire un gain de fonction. Afin de préserver l’intégrité structurale de la protéine, seuls les variants prédits comme bénins par les outils d’évaluation de stabilité (IMutant, DUET) et par l’analyse structurale (Missense3D) ont été retenus. Cette démarche a permis d’aboutir à la sélection de 10 SNPs candidats, dont l’effet sur la stabilité des interactions et l’affinité de liaison a été évalué par docking moléculaire.