Effet inhibiteur des métabolites de la vitamine D3 sur la protéine p38 au sein des Macrophages sénescents : étude in silico

Abstract

Introduction : Le vieillissement cellulaire altère profondément l'immunité. Les macrophages sénescents, bloqués durablement dans leur cycle cellulaire, présentent des dysfonctionnements majeurs : ils peinent à résoudre l'inflammation, activent mal l'immunité adaptative et entretiennent un état inflammatoire chronique (inflammaging). Ce phénotype hyper-inflammatoire est largement orchestré par la voie de signalisation de la protéine p38 (p38 MAPK), dont l'activation persistante dans les cellules sénescentes stimule la production de cytokines pro-inflammatoires. Face à cette dérégulation, la vitamine D joue un rôle clé : audelà de ses fonctions sur le métabolisme phosphocalcique, elle exerce de puissants effets immunomodulateurs. Objectif : La prédiction des interactions entre les deux formes de vitamine D3, 25OHD3 et 1,25-(OH) ₂D3, et la protéine p38 au sein du macrophage sénescent, en utilisant une approche in silico. Matériel et méthodes : la structure tridimensionnelle de la protéine cible a été préparée en supprimant les molécules d’eau, et en réalisant la protonation à l’aide d’AutoDockTools. Les simulations de docking moléculaire ont été effectuées en utilisant des protocoles avec ligand flexible et récepteur rigide dans AutoDock Vina afin de prédire les poses de liaison, les affinités et les énergies de liaison des ligands. Les meilleures poses ont été sélectionnées en fonction de l’énergie de liaison minimale et des profils d’interaction. Enfin, les résultats ont été analysés pour identifier les interactions moléculaires clés et stabilité de la liaison à l’aide de BIOVIA Discovery Studio Visualizer. Résultats : Lors de l’amarrage moléculaire sur la protéine cible, p38, la simulation des deux composés, le 25OHD3 et le 1α,25(OH)2D3, a révélé une gamme d’affinités de liaison, avec des énergies variantes respectivement entre -7.5 et -8.5 kcal/mol pour les meilleures poses de liaison. Ceci reflète des interactions non covalentes variables pour chaque composé. Le 1α,25(OH)2D3 a formé deux liaisons pi-alkyl (3.95 Å) et Pi-sigma (3.67 Å) avec le même résidu Tyr35, ainsi qu’une liaison Alkyl (5.47 Å) avec Lys53. Le 25OHD3 a présenté deux liaisons PiAlkyl (4.03 Å) et Pi-Sigma (3.52 Å) avec Tyr35. Conclusions : Dans cette étude, nous démontrons que le 25OHD3 et le 1,25(OH)2D3 peuvent interagir et se lier modérément avec la protéine p38 MAPK au sein des macrophages sénescents. Ces résultats mettent en évidence un mécanisme moléculaire par lequel la vitamine D3 pourrait exercer son action inhibitrice sur cette kinase, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour moduler les voies de signalisation liées à la sénescence des macrophages.