Etude ex vivo du niveau d’expression de la molécule CD40 et des marqueurs phénotypiques CD14 et CD16 des sous-populations du monocyte traité par l’aspirine au cours de l’auto-inflammation de l’infarctus du myocarde

Abstract

Résumé v v Résumé Introduction : Il a été démontré que l'exacerbation de l’expression du CD16 ; considéré comme marqueur phénotypique des monocytes (MOs) intermédiaires et non classiques est impliquée dans la pathogenèse de l'infarctus du myocarde (IDM). Objectifs : Dans cette étude, nous avons évalué l'effet de l'aspirine (acide acétylsalicylique ou ASA) sur l’expression du CD16 et de l’activation associée au CD40 des MOs au cours de l’IDM. Méthodes : Les MOs ont été isolés du sang total des patients présentant un IDM et des contrôles sains. Les cellules ont été stimulées et traitées simultanément avec différentes doses d'ASA. Résultats : L'ASA a significativement diminué la production de l’oxyde nitrique (NO) et l'activité de la NO synthase inductible (iNOS), mais a augmenté de manière significative l'activité d'arginase. Le taux d'interleukine (IL)-1β, d'IL-6 et d'interféron-γ (IFN-γ) ont diminué, tandis que celui d'IL-10 a augmenté. De plus, l'ASA a induit une augmentation marquée des activités phagocytaire et bactéricide mais aussi une augmentation significative du taux de glucose intracellulaire (iGlu) et des ions de calcium intracellulaire libre (ifCa2+ ) et à l’inverse a induit une diminution significative de la teneur totale du cholestérol cellulaire (tccCHOL). Par ailleurs, l'expression du CD16 et du CD40 était significativement diminuée à la surface des MOs traités par l'ASA. Conclusions : Nous démontrons pour la première fois que l'ASA immunomodule les activités fonctionnelles des MOs pendant l'IDM et favorise leur basculement vers le phénotype « classique » présentant une faible expression du CD16 et donc des propriétés antiinflammatoires. Mots-clés : Aspirine ; Expression du CD16 (FcRγIIIa) et du CD40 sur les monocytes humains ; Immunomodulation ; Phénotypes et activités fonctionnelles des monocytes ; Maladie autoinflammatoire de l’infarctus du myocarde. Abstract vi vi Abstract Background: Exacerbation of CD16 as molecule marker of both intermediate and nonclassical monocytes (MOs) has been shown to be involved in the pathogenesis of myocardial infarction (MI). Objectives: In this study, we have tried to evaluate the aspirin (acetylsalicylic acid, ASA) treatment effect on the CD16-expressed MOs and activation associated CD40 in MI. Methods: MOs were isolated from the whole blood of healthy controls and patients with MI. The cells were stimulated and treated with different doses of ASA. Results: ASA significantly decreased nitric oxide (NO) production and inducible NO synthase (iNOS) activity, but significantly increased arginase activity. Levels of interleukin (IL)-1β, IL-6 and interferon-γ (IFN-γ) were downregulated, whereas those of IL-10 were upregulated. Additionally, ASA induced a markedly increase in both phagocytosis and intracellular pathogen killing activities. Moreover, ASA treatment induced significantly upregulation of intracellular levels of glucose (iGlu), and free calcium ions (ifCa2+), and, covertly, significantly downregulation of total cellular cholesterol content (tccCHOL). Furthermore, the expression levels of CD16 and CD40 were significantly downregulated in ASA-treated MOs. Conclusions: We show for the first time that ASA immunomodulates the functional activities of MOs during MI and promotes their switching toward a classical phenotype, exhibiting low CD16 expression levels and thereby anti-inflammatory properties. Keywords: Aspirin; Human monocyte CD16 (FcRγIIIa) and CD40 expression; Immunomodulation; Monocyte phenotypes and functional activities; Myocardial infarction autoinflammatory disease. vii ملخص vii ملخص المقدمة: لقد ثبت أن تفاقم تعبير CD16 التي تعتبر كوسامة جزيئية للخاليا أحادية النواة المتوسطة وغير الكالسيكية أنها تشارك في التسبب في احتشاء عضلة القلب. الهدف: في هذه الدراسة، قمنا بتقييم تأثير األسبرين )حمض أسيتيل الساليسيليك أو ASA )على التعبير عن CD16 والتفعيل المرتبط بي CD40 في الخاليا أحادية النواة أثناء احتشاء عضلة القلب. الطريقة: تم عزل الخاليا أحادية النواة من الدم الكامل من مرضى يعانون من احتشاء عضلة القلب ومن متبرعين معافين .ثم تم بعدها تحفيز الخاليا ومعالجتها في وقت واحد بجرعات مختلفة من ASA . النتائج: خفضت ASA بشكل ملحوظ إنتاج أكسيد النيتريك (NO (ونشاط األنزيم iNOS ،ولكنها زادت بشكل ملحوظ من نشاط األرجيناز. انخفض مستوى اإلنترلوكين 1β-IL و 6-IL و γ-IFN ،بينما ارتفع مستوى 10-IL .باإلضافة إلى ذلك تسببت ASA في زيادة ملحوظة في األنشطة البلعمية للجراثيم .أي ًضا تم تنظيم إيجابي كبير لمستوى الجلوكوز داخل الخاليا (iGlu (وأيونات الكالسيوم الحرة داخل الخاليا if(بينما حدث انخفا ًضا كبي ًرا للمحتوى الكلي للكوليسترول الخلوي (tccChol .(عالوة على ذلك، +Ca2) تم تقليل التعبير عن CD16 و CD40 بشكل ملحوظ على سطح الخاليا أحادية النواة المعالجة بي ASA. االستنتاجات: أثبتنا ألول مرة أن ASA تقوم بتعديل األنشطة الوظيفية للخاليا أحادية النواة أثناء احتشاء عضلة القلب وتعزز التحول إلى النمط الظاهري" الكالسيكي " مع تعبير CD16 منخفض وبالتالي خصائص مضادة لاللتهابات. الكلمات المفتاحية: األسبرين؛ التعبير عن CD16) FcRγIIIa (و CD40 على الخاليا أحادية النواة؛ التعديل المناعي؛ األنماط الظاهرية واألنشطة الوظيفية للخاليا أحادية النواة؛ مرض احتشاء عضلة القلب االلتهابي التلقائي