Resvératrol et dérivés ciblés : Extraction, Synthèse et Pharmacologie

Abstract

Le cancer du sein est la première cause de mortalité féminine dans le monde, constituant un véritable souci de santé publique. Les axes principaux de ce travail consistent à étudier, in-vitro, les effets antiprolifératifs et proapoptotiques du resvératrol, 3-BrPA, ACCA ainsi que de leurs dérivés ciblés, sur des lignées cancéreuses humaines mammaires, notamment MDA-MB 231, MCF-7 et T47D. Les résultats des tests du MTT ont révélé une baisse significative de la croissance cellulaire à des concentrations respectives de 100μM pour le resvératrol et ses dérivés, et de 50 à 200μM pour l’ACCA, par comparaison avec le contrôle. En revanche, une synergie antiproliférative significative a été observée, uniquement lors de l’association du 3-BrPA (25μg/ml) au traitement anticancéreux conventionnel (5μg/ml Dox+ 25μg/ml 5-FU+ 500μg/ml CPA). De plus, les tests de clonogénicité et de cytométrie en flux, consécutifs au traitement avec l’ACCA, ont démontré une diminution de la viabilité cellulaire et une induction à l’apoptose avec un effet moindre sur les cellules humaines noncancéreuses HBL100. La stimulation des cellules cancéreuses mammaires avec l’ACCA augmenterait l’expression des protéines Bax et du ratio Bax/ Bcl-2, un processus largement impliqué dans le déclenchement de la mort cellulaire programmée. Par ailleurs, nous avons démontré la capacité de l’ACCA à inhiber la migration et l’invasion des cellules MDA-MB 231 in-vitro. Aussi, la croissance tumorale des MDA-MB231 a été affectée de manière significative par l’ACCA in-vivo. De ce fait, ces résultats montrent que nos produits de synthèse et plus précisément l’ACCA seraient une cible thérapeutique très prometteuse dans le traitement du cancer du sein.ABSTRACT Breast cancer is the first feminine death-causing factor in the world and is an utmost concern for public health. In this context, the present work has examined the in vitro anti-proliferative and pro-apoptotic effects of resveratrol, 3-BrPA, ACCA as well as their targeted derivatives, on human breast cancer cell lines, namely MDA/MB 231, MCF-7 and T47D. The results of the MTT assay revealed a significant reduction of cellular growth at 100μM concentrations for resveratrol and its derivatives, and in the range of 50-200μM for ACCA, compared with the control. However, a significant anti-proliferative synergy was observed only during the association of 3-BrPA (25μg/ml) in the conventional anticancer treatment (5μg/ml Dox + 25μg/ml 5-FU + 500μg/ml CPA). Colony formation and flow cytometry assays, consecutive to treatment with ACCA, demonstrated a significant decrease of cell viability and an induction of apoptosis with minimal effects on normal cells. The stimulation of breast cancer cells versus apoptosis with ACCA would increase the expression of Bax proteins and the ratio of Bax to Bcl-2, a process widely involved in the stimulation of the programmed cellular death. Besides, we have demonstrated the in vitro ability of ACCA to inhibit the migration and invasion of MDA-MB231 cells with ACCA. Additionally, tumor growth of MDA-MB231 breast cancer cells was dramatically affected in vivo by ACCA. Therefore, these results show that our products, mainly ACCA, might be very promising therapeutic targets in the treatment of breast cancer.