Synthèse de Mimes de Peptides à Motif Oxazolidine et Oxazolidinone

Abstract

Le travail de cette thèse montre l’intérêt que portent les mimes de peptides et plus particulièrement leur utilisation dans le domaine pharmaceutique. Ce domaine trouve une nouvelle source de molécules thérapeutiques innovantes susceptibles de contrebalancer les problèmes de peptides qui résident principalement dans leur dégradation rapide. Durant notre travail, une série de nouvelles molécules de type peptidomimétiques cycliques à cinq chaînons dérivés de la proline a été synthétisée. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la conception de mimes de peptides à motif oxazolidin-2-one. Une voie de synthèse rapide et efficace basée sur l’utilisation du N-boc sérine comme produit de départ a été appliquée. Cette approche consiste en un couplage peptidique avec quatre esters méthyliques d’amino acides (la valine, la leucine, l’amino caproïque et la phénylalanine) et une condensation avec le chlorure de thionyle. Cette synthèse nous a permis d’obtenir quatre analogues d’oxazolidi-2-one. Sur ce point, notre travail est une contribution à la chimie des oxazolidin-2-ones, hétérocycle doté d’activités biologiques pertinentes notamment en activité antimicrobienne. En parallèle, un procédé simple et efficace a été mis en oeuvre dans la synthèse des oxazolidines. La méthode consiste à utiliser l’ester méthylique de la sérine comme précurseur. Le processus de cette synthèse se déroule en quatre étapes, l’acétylation de la fonction amine du composé de départ. Ensuite une condensation stéréosélective avec deux dérivés du benzaldéhyde (le 4-nitrobenzaldéhyde et le 4-chlorobenzaldéhyde). A la fin une hydrolyse dans un milieu basique sans affecter l’hétérocycle permet un couplage peptidique dans des conditions classiques. Cette approche nous a facilité l’octroi d’un seule diastéréoisomère pour chaque composé avec de nouvelles structures à motif oxazolidine. Suite à une collaboration, nous avons abordé un travail basé sur un hétérocycle à cinq chainons ; le γ-lactame-α, β-insaturé. Cette synthèse a été effectuée en une seule étape en utilisant un réactif facilement accessible ; le 2,5-diméthoxy-2,5-dihydrofurane, réactif clé pour la synthèse des γ-lactames-α, β-insaturés. Tous les produits synthétisés ont été caractérisés par différentes méthodes spectroscopiques (spectrométrie de masse, RMN 1H et RMN 13C). 103 En revanche, l’arsenal décroissant d'antibiotiques efficaces et les taux croissants de résistance bactérienne, ont poussé les chercheurs à l’élaboration des agents alternatifs nécessaires. Dans la présente étude, une évaluation de l’activité biologique a été effectuée des γ-lactames-α, β-insaturés, les résultats ont démontré un effet inhibiteur modéré sur les bactéries à Gram positif et bactéries à Gram négatif. Le meilleur résultat a été enregistré avec le dérivé de l’amino caproïque contre la bactérie Staphylococcus aureus avec une zone d’inhibition de diamètre de 14 mm. Par ailleurs, tous les échantillons analysés ont montré une activité antifongique modérée contre le champignon Candida albicans. Dans le but de prédire l’affinité des produits hétérocycliques synthétisés vis-à-vis d’une enzyme à visée antibactérienne, une étude in silico a été réalisée. L’étude théorique a été conçue en utilisant le logiciel MOE (environnement d'exploitation moléculaire), elle vise à identifier les différentes interactions entre les ligands et les protéines, compte tenu de leurs structures tridimensionnelles (3D). La modélisation moléculaire a permis de prédire une activité inhibitrice acceptable d’une enzyme d’origine bactérienne de tous les analogues, en particulier ceux de l’amino-caproïque du nitro-oxazolidine et la phénylalanine du chloro-oxazolidine avec des scores de -8.7062 Kcal/mol et -8.2337 Kcal/mol respectivement. Cette étude nous a permis également de comprendre en détail les diverses interactions entre les ligands et les sites actifs des enzymes, afin de concevoir de nouveaux inhibiteurs puissants. Suivant les stratégies synthétiques développées dans notre travail, une grande variété de mimes de peptides peut être obtenue en appliquant différentes transformations possibles : allongement de la chaine peptidique, incorporation de nouvelles fonctions comme des sites acide ou basique afin de moduler l’activité biologique et avoir de nouvelles cibles thérapeutiques. Les études de structure-activité seront également essentielles pour élucider davantage les caractéristiques structurelles essentielles à l'activité. L’évaluation de l’activité anticancéreuse pour ce type de produits serait intéressante.