Recherche in silico d’inhibiteurs de tyrosine kinase comme cible thérapeutique dans les hémopathies malignes

Abstract

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie maligne caractérisée par une translocation chromosomique qui conduit à l’apparition de la protéine chimérique Bcr/Abl 1, à activité tyrosine kinase dérégulée provoquant ainsi une différenciation cellulaire inadéquate, une réplication illimitée et une résistance à l'apoptose. La détermination de la protéine kinase Bcr-Abl chez les patients atteint de LMC a permis le développement de la thérapie moléculaire ciblée, par les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK). Ce travail a pour objectif de rechercher in silico de potentiels ITK à partir de substances naturelles. Pour cela nous avons réalisé un amarrage moléculaire à l’aide du logiciel UCSF Chimera 1.15, avec 12 similaires structuraux dérivés de berbérine et d’émodine. L’analyse de nos résultats montre que sur l’ensemble des composés testés, seuls le Columbamine et le 13-methylberberine dérivés de la plante Berberis vulgaris, sont considérés comme de puissants inhibiteurs de la Bcr-Abl 1 dans la LMC avec des ΔG° (Kcal/mol) de -9.3 et -10.5. Ils sont aussi en raison de la présence des paramètres pharmacologiques dans la gamme acceptable. Ensuite, l’analyse des propriétés pharmacologiques par SwissADME a permis de prédire la Columbamine et le 13- methylberberine comme des inhibiteurs biodisponibles par voie orale. Mots clés: LMC, tyrosine kinase, inhibiteur, Docking moléculaire