Évaluation in silico de candidat anti-COVID-19 potentiel en tant qu'inhibiteur de la protéase principale du SRAS-CoV- 2 : Cas d’analogue du Ritonavir

Abstract

La pandémie du Covid-19 causée par le nouveau le syndrome respiratoire aigu sèvère coronvirus 2 (Sars-Cov-2) a eu un impact mondial sur les systèmes de santé et les individus. Le développement de médicaments efficaces était donc devenu une urgence sanitaire. Objectif : l’objectif de notre travail est de développer un médicament potentiel anti covid19 et examiné in silico l’efficacité d’un analogue de structure ritonavir ayant une meilleure affinité pour la protéase principale 3- C-like proteinase ( 3CL pro ) du sars cov 2 Matériel et méthode : Le récepteur a été téléchargé à partir de la base de donnés PDB (code : 7WO3 ) puis visualisé sur le logiciel Discovery Studio 2.5 . Les ligands ont été téléchargés à partir de la base de donnés PUBCHEM .La similarité de structures des analogues a été calculée par le score de TANIMOTO , en utilisant le Ritonavir comme ligand de référence approuvé par la Food and Drug Administration (FDA). L’amarrage moléculaire a été effectué avec le logiciel AutoDock Vina. Résultats :Huit analogues avaient une affinité de liaison supérieure a celle du ritonavir . L’analogue 9 ( C37H48N6O5S2) Compound CID: 5076 a été identifié comme ayant une affinité de liaison maximale de -7.1 ( Min : -6.6 et Max : -7.3) avec un RMSD ( 2.722) . La pose (02) a été retenue comme étant la meilleure conformation. L’affinité du ritonavir pour la même cible ( 7wo3) 3CLpro (3C-like proteinase) du sars cov2 était bien inférieure : Affinité - 6.0 (Min :-5.2 à Max : -6.1) avec un RMSD de 2.531. Le ritonavir se fixe au récepteur via ASP : 187, HIS : 41, GLU : 166 ,ASN : 142, GLN : 189 ,CYS : 145 . L’analogue 9 été fixé dans la poche de liaison du SARS-CoV-2 3clpro en formant plusieurs interactions (CYS : 145, GLY : 143, ASN : 142 ,THR : 26 ASN : 119, TYR : 118, LEU : 141, MET : 165 ,MET : 49, HIS : 41) Les plus importantes étaient les interactions de liaison communes avec le ritonavir : ( CYS : 145 , ASN : 142 , et HIS : 41). Le poids moléculaire de l’analogue 9 ,( semblable à celui du ritonavir de 720.9 g/mol) n’a pas respecté la règlede lipinski . Le nombre de donneurs de liaisons hydrogène (HBD) et d'accepteurs de liaisons hydrogène (HBA) a été respecté. Le log P indiquait que le composé était trop lipophile. Conclusion : Un nouvel analogue du ritonavir a été identifié. Il forme un complexe plus stable avec la protéine 3CLpro du sars cov2 ayant une affinité maximale et une meilleure conformation. Cette molécule pourrait être un candidat prometteur à fort potentiel pour contre la souche SARS-CoV-2 Mots clés : Sars-cov2 , Ritonavir , in silico , anti COVID19 , protéase principal